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糖尿病

　　糖尿病是由遗传和环境因素共同引起的胰岛素缺乏和胰岛素作用障碍，导致糖类、脂肪、蛋白质、水和电解质等代谢紊乱的一组异质性疾病，是以慢性高血糖为主要特征的临床综合征。

　　一、病因和发病机制

(一)1型糖尿病 绝大多数T1DM是自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与。90%新诊断的T1DM患者血清中存在胰岛细胞抗体。

(二)2型糖尿病

1.遗传因素与环境因素共同作用。

2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。

3.胰岛α细胞功能异常和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌缺陷。

　　二、诊断标准

诊断标准	静脉血浆葡萄糖水平（mmol/L）
（1）糖尿病症状加上随机血糖检测	≥11.1
或
（2）空腹血糖	≥7.0
或
（3）OGTT 2小时血糖	≥11.1
无糖尿病症状者，需改日重复检查

　　注：空腹状态指至少8小时没有进食热量;随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损(IFG)或糖耐量异常(IGT)

　　妊娠期间的糖尿病诊断标准与1999年WHO的非妊娠人群糖尿病诊断标准一致。

　　妊娠糖尿病(GDM)的诊断标准：空腹血糖≥5.1mmol/L和(或)OGTT后1小时血糖≥10.0mmol/L和(或)OGTT后2小时血糖≥8.5mmol/L。

糖代谢分类	静脉血浆葡萄糖（mmol/L）
	空腹血糖（FPG）	糖负荷后2小时血糖（2小时PPG）
正常血糖	＜6.1	＜7.8
空腹血糖受损（IFG）	6.1～7.0	＜7.8
糖耐量减低（IGT）	＜7.0	7.8～11.1
糖尿病	≥7.0	≥11.1

　　注：IFG和IGT统称为葡萄糖调节受损(IGT)，也称糖尿病前期;2003年ADA将正常空腹血糖修订为<5.6mmol/L ，IFG修订为5.6～6.9mmol/L

　　三、糖尿病分型

1.1型糖尿病

2.2型糖尿病

3.其他特殊类型糖尿病

(1)胰岛β细胞功能的基因缺陷。

(2)胰岛素作用的基因缺陷。

(3)胰腺外分泌疾病。

(4)内分泌疾病：肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤等。

(5)药物或化学品所致糖尿病。

(6)感染：先天性风疹、巨细胞病毒感染等。

(7)不常见的免疫介导糖尿病：僵人综合征、抗胰岛素受体抗体(B型胰岛素抵抗)、胰岛素自身免疫综合征等。

(8)其他与糖尿病相关的遗传性综合征。

4.妊娠糖尿病 指妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常。不包括孕前已诊断或已患糖尿病的患者，后者称为糖尿病合并妊娠。

1型和2型糖尿病的鉴别要点

鉴别要点	1型糖尿病	2型糖尿病
起病年龄及其峰值	多＜25岁，12～14岁	多＞40岁，60～65岁
起病	急性起病，症状明显 体重下降	缓慢起病，症状不明显 肥胖
临床特点	烦渴，多饮  多食	有高发病率种群 黑棘皮病 多囊卵巢综合征
酮症	常见	少见
C肽	低/缺乏	正常/升高
抗体
ICA	阳性	阴性
GADA	阳性	阴性
IAA	阳性	阴性
治疗	胰岛素	生活方式、口服降糖药或胰岛素
相关的自身免疫性疾病	并在几率高	并在几率低

　　四、临床表现

(一)代谢紊乱症状群

1.最典型的症状是三多一少，即多饮、多尿、多食和体重减轻。

2.乏力、视力模糊、皮肤瘙痒等。

3.餐前反应性低血糖是病情轻的2型糖尿病的早期表现。

(二)并发症

1.急性并发症 DKA、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒、低血糖昏迷。后面详述

2.慢性并发症

(1)大血管病变：主要侵犯冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等。

(2)微血管病变：主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中尤以糖尿病肾病和视网膜病变为重要。

　　糖尿病肾病：是T1DM患者的主要死亡原因。

　　糖尿病性视网膜病变：成人新发失明最常见的病因。

　　糖尿病性视网膜病变的国际临床分级标准(2002年)

病变严重程度	散瞳眼底检查所见
无明显视网膜病变	无异常
非增殖期视网膜病变（NPDR）
轻度	仅有微动脉瘤
中度	微动脉瘤，存在于重度NPDR的表现
重度	出现下列任何一个改变，但无PDR表现 1.任一象限中有多于20处视网膜内出血 2.在两个以上象限有静脉串珠样改变 3.在一个以上象限有显著的视网膜内微血管异常
增殖期糖尿病视网膜病变（PDR）	出现以下一种或多种改变 新生血管形成、玻璃体积血或视网膜前出血

3.神经系统并发症

(1)中枢神经系统并发症：①神志改变;②缺血性脑卒中;③脑老化加速及老年性痴呆等。

(2)糖尿病周围神经病变：主要表现为手足末端感觉异常、麻木、疼痛、感觉异常等。

(3)自主神经病变：多影响胃肠道、泌尿生殖系统等

4.糖尿病足 表现为足部畸形、胼胝、溃疡、坏疽等。

5.眼部病变 白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等。

(三)感染性疾病 皮肤疖痈、真菌性阴道炎、巴氏腺炎、结核、泌尿系感染等。

(四)常见伴发病

1.有些T1DM患者伴有自身免疫性疾病，可根据症状和体征考虑筛查。

2.T2DM常伴随肥胖、高血压、血脂异常及阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等。

　　五、综合治疗原则

　　糖尿病治疗的“五驾马车”：糖尿病教育、医学营养治疗、运动治疗、血糖监测和药物治疗。

(一)口服降糖药物

1.磺酰脲类(SUs) 属于促胰岛素分泌剂。常用药物有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮及格列美脲等。

(1)适应证：单独应用于新诊断的T2DM患者、饮食和运动治疗血糖控制不理想病人。

(2)禁忌证或不适应证：T1DM，有严重并发症或晚期β细胞功能很差的T2DM。儿童糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围术期，全胰腺切除术后，对SUs过敏或有严重不良反应者等。

(3)不良反应：①低血糖反应：最常见;②体重增加;③皮肤过敏反应;④消化系统症状。

2.格列奈类 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖，主要用于控制餐后高血糖。常用药物：瑞格列奈;那格列奈;米格列奈。

(1)适应证：同SUs，较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。可单独或与二甲双胍、噻唑烷二酮类等联合使用(SUs除外)。

(2)禁忌证或不适应证：与SUs相同。

(3)不良反应：常见是低血糖和体重增加。

3.双胍类 主要作用机制是通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖。常用药物为二甲双胍，最大剂量一般不超过2g/d。

　　适应证：①作为T2DM治疗一线用药，可单用或联合其他药物;②T1DM：与胰岛素联合应有可能减少胰岛素用量和血糖波动。

(2)禁忌证或不适应证：①肾功能不全、肝功能不全、缺氧及高热患者禁用，慢性胃肠病、慢性营养不良不宜使用;②T1DM不宜单独使用本药;③T2DM合并急性严重代谢紊乱、严重感染、缺氧、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女等;④对药物过敏或有严重不良反应者;⑤酗酒者。

(3)不良反应：①消化道反应：是主要的副作用;②皮肤过敏反应;③乳酸性酸中毒：为最严重的副作用，但罕见：④单独用药极少引起低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险。

4.噻唑烷二酮类(TZDs) 主要通过激活过氧化物酶体增殖物的激活受体γ(PPARγ)起作用，增加靶组织对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。临床应用药物有：罗格列酮、吡格列酮。

(1)适应证：T2DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。

(2)禁忌证：不宜用于T1DM，孕妇、哺乳期妇女和儿童、心衰患者、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者。

(3)不良反应：体重增加和水肿是TZDs的常见副作用。

　　单独使用时不导致低血糖。

5.α葡萄糖苷酶抑制剂(AGI) 延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。临床应用药物有：阿卡波糖、伏格列波糖。

(1)适应证：适用于餐后血糖明显升高者。可单独用药或与其他降糖药物合用。

(2)禁忌证或不适应证：不宜用于有胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇女和儿童。T1DM不宜单独使用。

(3)不良反应：常见为胃肠道反应。单用本药不引起低血糖。

6.钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂 主要通过抑制肾脏近曲小管的SGLT-2通道，而减少了肾脏近曲小管葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排出量，从而达到降低血糖和糖化血红蛋白。包括：达格列净、恩格列净和卡格列净。

　　属于新型药物

　　不良反应：常见副作用有尿路感染和生殖器真菌感染。

　　口服药物总结

药物	代表药物	适应证	副作用
双胍类	二甲双胍	作为T2DM治疗一线用药	乳酸中毒
α葡萄糖苷酶抑制剂	阿卡波糖、伏格列波糖	餐后血糖高	胃肠胀气
磺脲类	格列本脲、格列齐特	应用于新诊断的T2DM患者、饮食和运动治疗血糖控制不理想者	低血糖
格列奈类	瑞格列奈；那格列奈	T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者	低血糖和体重增加
噻唑烷二酮	罗格列酮、吡格列酮	T2DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者	体重增加和水肿
钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂	达格列净、恩格列净		尿路感染和生殖器真菌感染

(二)胰岛素

1.适应证

(1)T1DM、妊娠糖尿病及某些特殊类型糖尿病患者必须接受胰岛素治疗。

(2)糖尿病有急性代谢并发症及严重慢性并发症者。

(3)手术、妊娠和分娩。

(4)糖尿病合并严重感染，消耗性疾病，心、脑、肝、肾疾病者。

(5)T2DM伴有明显高血糖;或在糖尿病病程中无明显诱因出现体重显著下降者。

(6)β细胞功能明显减退者。

(7)2型糖尿病饮食、运动、口服药效果不好时。

(8)全胰切除后继发性糖尿病。

2.胰岛素和胰岛素类似物的分类

(1)据来源和化学结构分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。

(2)根据作用特点的差异分为超短效胰岛素类似物、常规(短效)胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素(包括长效胰岛素类似物)、超长效胰岛素类似物和预混胰岛素。

3.副作用 最常见为低血糖，其次为过敏反应，以皮疹多见。

4.胰岛素治疗后空腹高血糖原因

(1)夜间胰岛素效应不足。

(2)Somogyi效应 即夜间曾有低血糖，导致体内胰岛素拮抗激素分泌增加，继而发生低血糖后反应性高血糖。

(3)黎明现象 即胰岛素拮抗激素的分泌高峰致清晨血糖升高。

(三)GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-IV抑制剂)

1.胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并延缓胃排空。常用药物：艾塞那肽和利拉鲁肽，均需皮下注射。

(1)适应证：可单独或与其他降糖药物联合治疗T2DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。

(2)禁忌证：有胰腺炎病史者禁用。不用于T1DM或DKA的治疗。艾塞那肽禁用于GFR<30ml/min的患者，利拉鲁肽不用于既往有甲状腺髓样癌史或家族史患者。

(3)不良反应：常见胃肠道不良反应。

2.二肽基肽酶-4(DPP-Ⅳ)抑制剂 通过抑制DPP-Ⅳ活性而减少胰高血糖素样肽GLP-1在体内的失活，从而增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌。常用药物：西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。

(1)适应证：单药使用，或与二甲双胍联用治疗T2DM。

(2)禁忌证或不适应证：禁用于孕妇、儿童和对DPP-Ⅳ抑制剂有超敏反应的患者。

(3)不良反应：可能出现头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等不良反应，多可耐受。

　　六、糖尿病酮症酸中毒

　　糖尿病酮症酸中毒(DKA)是由于胰岛素不足以及升糖激素水平升高所引起的糖、脂肪、蛋白质代谢严重紊乱综合征，以高血糖、酮血症及代谢性酸中毒为主要表现，并伴有水、电解质紊乱。

(一)诱因

　　常见的诱因包括感染、胰岛素治疗中断或不适当减量、其他急性疾病(急性胰腺炎、心肌梗死、脑血管意外等)、饮食不当等。

(二)临床表现

1.糖尿病症状加重。

2.恶心、呕吐、腹痛、烦躁、嗜睡、呼吸深快、呼气中有烂苹果味(酮体)等。

3.脱水征。

4.化验检查：血酮体升高，尿酮体阳性。血糖一般>11mmol/L，血HCO3-<15mmol/L及(或)pH<7.3。

(三)治疗

1.补液 最为关键。

(1)补液量：24小时一般为4000～6000ml。

(2)补液速度：开始时输液速度较快，在1～2小时内输入0.9%氯化钠1000～2000ml，前4小时输入所计算失水量1/3的液体。

(3)补液种类：通常先补给生理盐水，血糖降至13.9mmol/L以下时开始补充5%葡萄糖盐液或葡萄糖液(每2～4g葡萄糖加短效胰岛素1U)。

2.胰岛素

(1)原则：小剂量胰岛素0.1U/(kg·h)静脉点滴。

(2)注意监测血糖、钾、钠、尿糖、酮体等，血糖以每小时下降3.9～6.1mmol/L为宜。

3.纠正电解质及酸碱平衡紊乱：为避免出现低钾血症，在血钾<5.5mmol/L，且尿量>40ml/h时即可开始补钾。不宜过快过早补碱，补碱指征：血pH<7.1，HCO3-<5mmol/L。

4.积极处理诱发病。

　　七、高渗高血糖综合征

　　高渗高血糖综合征(HHS)是以严重高血糖而无明显酮症酸中毒、血浆渗透压明显升高(正常280～310mmol/L)、严重失水及意识障碍为主要临床特征，是危重的糖尿病急性并发症。

(一)诱因 急性感染、手术等应激状态、脱水、静脉高营养疗法等。

(二)临床表现 多尿、多饮显著;脱水征明显;神经精神症状多种多样;昏迷。

(三)辅助检查

1.血糖 多超过33.3mmol/L。

2.血钠、血钾 血钠多升高达155mmol/L以上。

3.血浆渗透压 血浆渗透压升高是该病的重要特征和诊断依据。有效血浆渗透压(mOsm/L)=2×(Na++K+)(mmol/L)+血糖(mmol/L)，有效血浆渗透压≥320mOsm/L可诊断。

4.血酮、尿酮、血二氧化碳结合力、血HCO3-、pH血酮可正常或略高，尿酮体阴性或弱阳性，血二氧化碳结合力或血HCO3->15mmol/L;pH>7.3。

(四)诊断要点

　　对于严重脱水、休克、意识障碍、昏迷的患者，如血糖>33.3mmol/L;血浆有效渗透压≥320mOsm/L;无明显酮症酸中毒者应考虑本病可能。

(五)治疗

1.补液治疗 原则同DKA。

(1)补液量：24小时一般为6000～10000ml。

(2)补液种类：一般使用生理盐水，当血浆渗透压降至330mOsm/L时再改用等渗溶液。可同时经胃肠道补液。当血糖降至16.7mmol/L时，可开始输入5%葡萄糖液并加入胰岛素(每2～4g葡萄糖加短效胰岛素1U)。

2.胰岛素治疗 原则与DKA相似，但所需胰岛素剂量稍小，一般以0.05～0.1U/(kg·h)的速度持续静脉滴注。

3.补钾 治疗前血钾浓度高低不定，经治疗后常出现严重低钾血症，故补钾应更为及时。

4.积极寻找、去除诱因，注意纠正电解质紊乱。

　　八、乳酸酸中毒

1.乳酸酸中毒是糖尿病患者的一种急性并发症，常见于服用大量双胍类药物及存在肝肾功能不全、休克、心衰等患者。严重的可有呕吐、意识障碍及伴发病症状。

2.实验室检查 血糖正常或升高，乳酸(正常0.5～1.7mmol/L)>5mmol/L，血酮体正常或稍高，尿酮体阴性或弱阳性，pH常<7.0，二氧化碳结合力或HCO3-下降，血浆渗透压正常。

3.治疗 积极治疗原发病、纠正酸中毒及电解质代谢紊乱、对症治疗。