第一单元 药物作用的基本原理

　　药物对机体的作用

　　药物作用的基本规律

　　药物作用

　　药物效应

　　药物作用的选择性

　　选择性——是指多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织产生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不产生作用。

　　选择性高的药物，针对性强

　　选择性低的药物，针对性差，作用范围广

　　选择性是相对的，与剂量密切相关

　　药物作用的量-效关系

　　剂量与反应

　　剂量(dose) —— 一般是指药物每天的用量，是决定血药浓度和药物效应的主要因素。

　　包括：无效量

　　最小有效量(阈剂量)

　　治疗量(常用量)

　　最小中毒量

　　致死量

　　最大有效量(极量)

参数	相近名词	定义
无效量		不出现药效的剂量
最小有效量	阈剂量	引起效应的最小药物剂量或浓度
治疗量	常用量	大于阈剂量，小于极量
极量	最大有效量	国家药典规定的某些药物的用药极限量
最小中毒量		出现中毒反应的最小剂量
最小致死量		出现病例死亡的最小剂量

　　反应(效应)

　　量反应——是指药物效应的强弱用数量表示的反应，如血压、心率、血脂、平滑肌收缩或舒张程度等。

　　质反应——也称全或无反应，是指药物效应的强弱用阳性或阴性反应率来表示的反应，如死亡、惊厥、麻醉等。

　　量-效曲线 是以药物的效应为纵坐标，剂量(或血药浓度)为横坐标所作的曲线图。

　　量反应量-效曲线

　　质反应量-效曲线

　　量反应的量效曲线的四个特征性变量

变量	参数	意义
效能	最大效应（EMAX）	继续增加药物剂量其效应不再继续增强，是药理效应的极限。 效能高的药物可取得更强的治疗效果
强度	效价	指能引起等效反应的相对剂量或浓度。其值越小，效价越大。 强度高的药用量小
量-效变化速度	斜率	斜率大的药物剂量稍有增减，效应即有明显变化。
差异（生物变异性）	标准差	纵向表示给予同一剂量而产生不同效应，横向表示产生同一效应需给予不同剂量。

　　半数有效量(ED50)、半数致死量(LD50)

　　半数有效量(ED50)：能使群体中半数个体(50%)出现某一效应的剂量。

　　半数致死量(LD50)：能使群体中半数个体(50%)出现死亡的剂量。

　　治疗指数(TI)

　　不良反应

　　——不符合用药目的，对患者不利的作用。

　　副作用：药物本身固有的，在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。

　　◇特点：治疗作用与副作用是相对的;

　　取决于药物的选择性。

毒性反应：药物剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应。

　　◇急性毒性：用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统。

　　◇慢性毒性：长期用药后出现。多损害肝、肾、骨髓、内分泌。

　　◇特殊毒性：包括“三致”，致癌、致畸、致突变。

　　后遗效应：停药后，血药浓度降到阈浓度以下时残存的效应。

　　例：镇静催眠药引起的“宿醉”。

　　变态反应：少数免疫反应异常患者，受某些药刺激后发生的免疫异常反应。

　　与毒性反应的区别：与剂量和疗程无关;与药理作用无关;不可预知。

　　特点：过敏体质容易发生;

　　首次用药很少发生;

　　过敏性终生不退;

　　结构相似药物有交叉过敏。

　　特异质反应：是一类先天遗传异常所致的反应。

　　例：蚕豆病。

　　继发作用：药物治疗作用所引发的不良后果。

　　例：广谱抗生素引起的二重感染。

　　停药反应：指长期用药突然停药后原有疾病重新出现或加剧，又称停药症状或反跳现象。

　　如：长期使用糖皮质激素、可乐定或普萘洛尔突然停药，都可引起反跳现象。

　　依赖性：

　　生理依赖性(躯体依赖性或成瘾性)：是指反复使用某些药物后造成的一种身体适应状态。

　　特点：一旦中断用药，即可出现强烈的戒断症状;

　　机体已产生了某些生理生化的变化。

　　心理依赖性(精神依赖性或习惯性)：是指使用某些药物以后可产生快乐满足的感觉，并在精神上形成使用的欲望。

　　特点：停用药物不产生明显的戒断症状，可自制;

　　机体无生理生化变化。

　　根据国际禁毒公约规定，依赖性药物分为三大类：

　　麻醉药品(包括阿片类、可卡因类、大麻类)

　　精神药品(包括镇静催眠药和抗焦虑药、中枢兴奋药、致幻剂)

　　其他(包括烟草、酒精等)。

　　机体对药物的作用

　　药物的吸收、分布、转化、排泄及其影响因素

　　药物的体内过程：药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：

　　吸收

　　吸收——指药物由给药部位进入血液循环的过程。

　　静脉注射和静脉滴注，药物直接进入血液，没有吸收过程。

　　不同给药途径吸收快慢依次为：吸入>舌下>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤。

　　消化道给药

　　1.口服给药

　　主要吸收部位：小肠 酸酸碱碱促吸收!

　　(面积大、时间长、血流量大、肠腔内pH 4.8～8.2)

　　影响吸收因素：

　　↘药物理化性质(脂溶性、解离度等)

　　↘剂型(包括赋形剂)、溶出度(包括崩解度)

　　↘胃肠功能(蠕动功能、血流量)

　　↘首过消除

　　↘其他(如胃肠内pH、食物、肠内细菌对药物的代谢等)

　　首过效应(首关效应)

　　口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。

　　如：硝酸甘油(首关效应明显，舌下给药)。

　　2.舌下给药 吸收面积较小，但因血流丰富，吸收较快。药物经舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，在一定程度上可避免首过消除。特别适合口服吸收时易于被破坏或首过消除明显的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺素等。

　　3.直肠给药 优点是防止药物对上消化道的刺激性。因吸收表面积很小，肠腔液体量少，pH约8.0，对许多药物溶解不利，吸收反不如口服给药迅速和规则。

　注射给药

　　皮下注射、肌内注射是最常用的两种注射给药途径，特点是吸收迅速而完全。

　　与口服给药相比，注射给药具有以下特点：

　　适用于在胃肠中易破坏或不易吸收的药物，如青霉素G、庆大霉素。

　　适用于肝脏首过消除明显的药物，如利多卡因。

　　使药物的效应产生更快。

　　注射给药对少数药物吸收反而比口服差。

　　吸入给药

　　吸收极其迅速。

　　气体及挥发性药物(如吸入麻醉药及亚硝酸异戊酯等)可直接进入肺泡被迅速吸收;

　　液体药物及固体药物则需要经过雾化以后成极细颗粒方能有效吸收;

　　颗粒直径3～5μm的药物可达细支气管，小于2μm才可进入肺泡，较大雾粒的喷雾剂只能用于鼻咽部或气管的局部治疗(如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等)。

　　分布

　　概念：药物吸收后从血液向组织器官转运的过程。

　　特点：药物分布不均匀，不同步。

　　影响药物分布的因素：

　　1.药物与血浆蛋白结合率

　　2.体内特殊屏障

　　3.组织亲和力

　　4.局部器官血流量

　　5.体液的PH值和药物的理化性质

　　与血浆蛋白的结合

　　特点：可逆性：饱和性;竞争性(竞争排挤，浓度增加)

　　如：华法林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、氯丙嗪主要与白蛋白结合。

　　体内的特殊屏障：

　　血脑屏障——是一种选择性阻止各种物质由血液进入脑的屏障，有利于维持中枢NS内环境相对稳定;

　　特点：致密，通透性差;病理状态下通透性可增加;

　　◇分子小，脂溶性高，极性小的物质易于通过

　　胎盘屏障——特点：通透性高。

　　妊娠用药禁忌!!

　　血眼屏障——局部给药。

　　组织的亲和力：

　　碘——甲状腺

　　但不一定是作用的靶器官：硫喷妥钠——脂肪组织;四环素与钙络合沉积于骨骼及牙齿中。

　　局部器官血流量(再分布)

　　人体脏器的血流量以肝最多，肾、脑、心次之。这些器官血流丰富、血流量大，药物吸收后往往在这些器官迅速达到较高浓度。药物从血流丰富的器官到其他组织器官的过程叫再分布。如：硫喷妥钠。

　　体液的pH和药物的理化性质

　　弱酸性药物主要分布在细胞外液(pH约7.4);弱碱性药物在细胞内(pH约7.0)浓度较高。

　　举例：口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒。

　　同性相斥、异性相吸

　转化(代谢)

　　概念：是指药物在体内发生的结构变化

　　代谢部位：主要是肝脏;

　　药物代谢过程：

　　Ⅰ相反应：氧化、还原、水解;

　　Ⅱ相反应：结合(与葡萄糖醛酸或乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合)。

　　药物代谢酶：

　　肝药酶的特性

　　(1).选择性低：针对各种药物均有作用;

　　(2).变异性较大：个体差异大，先天，年龄，营养状态，机体功能状态，疾病等均可影响其含量及活性;

　　(3).易受外界因素诱导或抑制

　　◇肝药酶诱导剂，使药酶的数量增加，或活性提高。

　　如：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、地塞米松等。

　　举例：孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg/d，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的核黄疸。

　　◇肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低。

　　如：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、西咪替丁等。

　　举例：氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。

　　排泄

　　概念：排泄是指药物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程。

　　排泄器官：肾脏(主要)、

　　肺(挥发性药物及气体)、

　　胆汁、腺体(乳腺，汗腺，唾液腺)

　　肾排泄过程及影响因素

　　胆汁排泄及其影响因素

　　途径：肝脏——胆汁——肠腔——粪便。

　　药物的肠肝循环：自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环，使药物排泄慢，作用时间延长。

　　举例：洋地黄毒苷的肝肠循环比例25%，T1/2：5～7天，作用消失需2～3周。

　　半衰期和连续多次给药的药-时曲线

　　半衰期(V) 一般是指血药浓度下降一半所需要的时间，也称血浆半衰期。

　　绝大多数药物t1/2是固定值，反映药物消除速度。

　　V=0.693/Ke

　　Ke是消除速率常数，指单位时间内药物消除的百分率。Ke值大，说明消除速率快。

　　按t1/2长短将药物分为5类：超短效t1/2≤1小时，短效为1～4小时，中效为4～8小时，长效为8～24小时，超长效>24小时。

　　肝肾功能不良者，绝大多数药物t1/2延长，通过测定病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。

　　多次给药的特点：

　　◇ 连续给药，经5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度(CSS)——又称坪值。

　　◇ 达到CSS时，给药速度与消除速度相等。

　　◇ 坪值高低与单位时间内(每日)药量成正比。药量越大，坪值越高;药量越小，坪值越低。

　　◇ 首剂加倍：是指第一次用药量是常规剂量的两倍

　　特点：可使血药浓度迅速达到坪值;

　　例如：洋地黄毒苷半衰期为36个小时，达坪需一周时间。

　　影响药物效应的因素

　　药物相互作用——指同一时间或间隔一定时间两种或两种以上药物合用产生的相互影响。

　　药动学方面的相互作用

　　药效学方面的相互作用

　　配伍禁忌

　　体外相互影响——药物配伍禁忌

　　指讲多种药物混合在一起时，发生的物理化学反应，如混浊、沉淀、变色、减效、失效或产生有害物质。

　　例如，去甲肾上腺素或肾上腺素在碱性药物溶液中易氧化而失效;β内酰胺类抗生素可使氨基糖苷类失去抗菌活性;青霉素在葡萄糖溶液中不稳定，易致过敏。

　　药动学方面

　　妨碍吸收

　　◇ 改变胃肠道pH;

　　◇ 吸附、络合或结合;

　　◇ 影响胃排空和肠蠕动;

　　◇ 改变肠壁功能;

　　吸附、络合或结合——

　　氢氧化铝凝胶可吸附氯丙嗪;

　　考来烯胺能与洋地黄、性激素、甲状腺素、四环素、保泰松、苯巴比妥、口服抗凝血药、噻嗪类利尿药等结合;

　　四环素类与钙、镁或铝等离子能形成不溶性络合物;

　　浓茶中含大量鞣酸，可与铁制剂或生物碱发生沉淀，因而阻碍吸收。

　　妨碍分布——竞争血浆蛋白结合

　　如：乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚与血浆蛋白结合力强，可将双香豆素类从血浆蛋白结合部位置换出来，抗凝血作用增强。

　　早产儿或新生儿服用磺胺类或水杨酸类，由于药物与血浆蛋白结合，可将胆红素从血浆蛋白置换出来，引起脑核性黄疸症。

　　影响生物转化

　　影响肝药酶 药物诱导或抑制肝药酶而影响其他药物在体内的生物转化;

　　影响非微粒体酶 改变受此酶代谢的药物生物转化，如单胺氧化酶抑制药可延缓单胺类药物代谢，使这些药物的升压作用和毒性反应增加。

　　影响药物排泄

　　◇ 影响尿液pH

　　“酸酸碱碱促吸收、酸碱碱酸促排泄!”

　　◇ 竞争转运载体

　　如：水杨酸类、丙磺舒、噻嗪类、乙酰唑胺、呋塞米、对氨基水杨酸、青霉素、头孢噻啶等。当这些药物合用时，排泄均可减少，使作用或毒性增加。

　　药效学方面

　　拮抗作用

　　◇药理性拮抗

　　如，阿托品抢救有机磷中毒;纳洛酮可拮抗吗啡的作用;普萘洛尔可拮抗异丙肾上腺素的作用。

　　◇生理性拮抗

　　如，组胺可作用于H1受体，引起支气管平滑肌收缩;肾上腺素可作用于β受体，使支气管平滑肌松弛。

　　◇化学性拮抗

　　如：鱼精蛋白解救肝素过量;重金属可与二巯基丙醇结合成络合物而排泄。

　　◇生化性拮抗

　　拮抗作用

　　例题：

　　1、药物主动转运的特点是：

　　A、由载体进行，消耗能量 B、由载体进行，不消耗能量

　　C、不消耗能量，无竞争性抑制 D、消耗能量，无选择性E、无选择性，有竞争性抑制

　　标准答案：A

　　2、阿司匹林的pKa是3.5，它在pH为7.5肠液中，按解离情况计，可吸收约：

　　A、1% B、0.1% C、0.01% D、10% E、99%

　　标准答案：C

　　3、某碱性药物的pKa=9、8，如果增高尿液的pH，则此药在尿中：

　　A、解离度增高，重吸收减少，排泄加快 B、解离度增高，重吸收增多，排泄减慢

　　C、解离度降低，重吸收减少，排泄加快 D、解离度降低，重吸收增多，排泄减慢

　　E、排泄速度并不改变

　　标准答案：D